Durante la propagación del SARS-Cov-2 surgen varios estudios en China que relacionan a ciertos grupos de pacientes con mayor riesgo. Informan una alta incidencia de comorbilidades cardiovasculares, hipertensión arterial, diabetes mellitus y esto Junto a la edad avanzada, conformaría un escenario con mayor posibilidad de desarrollar las formas más severas de la enfermedad. 

El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) a través de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), una enzima que contrarresta fisiológicamente la activación del SRAA, pero que a su vez funciona como un receptor para el virus del SARS, y ha sido reconocida como necesaria para que el virus ingrese a las células.1 Esta interacción entre el virus del SARS y ACE2 se ha propuesto como un factor facilitador para la infección, y el hecho de que este receptor este sobre expresado en los hipertensos a dando lugar a un enorme plano de especulaciones.2 

Zhou et al. demostramos que el COVID-19 puede usar proteínas ACE2 como un receptor de entrada para ingresar a las células que expresan ACE2, pero no a las células que no expresaron ACE2, lo que indica que ACE2 es probablemente el receptor celular a través del cual el virus ingresa a las células. Figura 1 

Figura 1. Conceptual que destaca el papel central de ACE2 en los efectos potencialmente nocivos (rojos) y protectores (verdes) del RAAS y su inhibición en el desarrollo del síndrome respiratorio agudo severo (SRAS). Los ACE-Is y los ARB aumentan la expresión y actividad de ACE2 (gris) como lo demuestran algunos estudios en animales y humanos, 6 , 7 , pero el mecanismo aún no se ha identificado. Aunque actualmente no hay evidencia, esto teóricamente podría aumentar la carga viral y empeorar el resultado (rojo). En una causalidad inversa, ACE2 actúa como un guardián del RAAS al degradar AngII a Ang1-7, disminuyendo así sus efectos nocivos mediados por el receptor Ang II. Por lo tanto, el tratamiento ACE-I o ARB podría mitigar teóricamente la lesión pulmonar (verde). La evidencia de esto proviene principalmente de estudios en animales. 9 9, 10 Al proporcionar recombinante soluble (r) ACE2 (azul) se abordan ambos mecanismos mediante la unión independiente de la célula de SARS-CoV2 y la degradación de AngII a Ang 1-7. Este concepto se está probando actualmente en un estudio piloto en pacientes con COVID-19. 1 

Son los hipertensos realmente un grupo de alto riesgo
Los informes iniciales de las series de casos Chinos durante la pandemia, han llamado la atención sobre la excesiva presentación de la hipertensión arterial entre los pacientes con Covid 19 y la relacionaron a una peor evolución del síndrome respiratorio agudo. 

Guan W y col. Observaron que la hipertensión fue la afección coexistente más frecuente en 1099 pacientes, con una prevalencia estimada del 15% 3 ; sin embargo, esta estimación parece ser menor que la prevalencia de hipertensión observada con otras infecciones virales en la población general en China. 4 

Lo que parece estar más claro, es que la edad avanzada, se presenta como el predictor más fuerte de muerte relacionada con Covid-19. Y es posible que la supuesta relación con la hipertensión arterial, se trate de causalidad reversa, ya que sabemos que son los pacientes mayores los que seguramente tendrán más hipertensión arterial y otras comorbilidades.5 

El estudio Renata 2 que evaluó las características epidemiológicas de la hipertensión arterial en la Argentina ha revelado una alta prevalencia de hipertensos, al punto que una de cada 3 personas mayores de 18 años son hipertensas, 36,3% situación que se eleva a más de 60 % en pacientes mayores de 60 años; con la particularidad de que la gran mayoría esta tratado con fármacos que actúan sobre el SRAA provocando efectos que también han sido relacionadas con peor evolución en estos pacientes; por lo que es necesario revisar las evidencias sobre si los IECA y ARA II son realmente perjudiciales en este contexto de la infección por el Covid 19. 

IECA, ARA II y sus efectos sobre ACE2
Los estudios basados en la población China han estimado que solo el 30 al 40% de los pacientes que tienen hipertensión son tratados con alguna terapia antihipertensiva; Los inhibidores de RAAS se usan solos o en combinación en 25 a 30% de estos pacientes tratados. Dadas estas estimaciones, se prevé que solo una fracción de los pacientes con Covid-19, al menos en China, hayan sido tratados previamente con inhibidores de RAAS. 6 

Los componentes circulantes y específicos de tejidos del RAAS forman una red compleja de péptidos reguladores y contrarreguladores ( Figura 1 ). La ACE 2 es una enzima contrarreguladora clave que degrada la angiotensina II a angiotensina- (1-7), atenuando así sus efectos sobre la vasoconstricción, la retención de sodio y la fibrosis. 

Aunque la angiotensina II es el sustrato primario de ACE2, esta enzima también escinde la angiotensina I en angiotensina- (1-9) y participa en la hidrólisis de otros péptidos. 

En estudios en humanos, las muestras de tejido de 15 órganos han demostrado que ACE2 se expresa ampliamente, en corazón, intestinos, riñones, así como en el sitio principal de lesión para el SARS-CoV-2 las células epiteliales alveolares pulmonares. 7 

Los niveles circulantes de ACE2 soluble son bajos y el papel funcional de ACE2 en los pulmones parece ser relativamente mínimo en condiciones normales pero puede estar regulado en ciertos estados clínicos. 

Debido a que los inhibidores de la ECA y los BRA tienen diferentes efectos sobre la angiotensina II, el sustrato primario de ACE2, se puede decir que los efectos de estos agentes sobre los niveles y la actividad de ACE2 son diferentes. 

Los modelos animales han mostrado resultados mixtos con respecto a los efectos de los inhibidores de la ECA sobre los niveles de ACE2 o la actividad en los tejidos. De manera similar, los modelos animales han tenido resultados dispares con respecto a los efectos de los ARB sobre la ACE2, y algunos muestran que pueden aumentar la expresión de ARN mensajero o los niveles de proteína de ACE2 en el tejido y otros no muestran ningún efecto.8 

Hay pocos estudios en humanos sobre los efectos de los IECA en la expresión de ACE2. En un estudio, en pacientes con hipertensión, los niveles de angiotensina- (1-7) no se vieron afectados después del tratamiento inicial con captopril; sin embargo, con la exposición a la monoterapia con captopril durante un período de 6 meses, los niveles de angiotensina- (1-7) aumentaron. 

En un estudio de cohorte longitudinal de pacientes hipertensos japoneses, los niveles de ACE2 en orina fueron más altos entre los pacientes que recibieron tratamiento a largo plazo con el olmesartán que entre los pacientes control no tratados, pero esa asociación no se observó con enalapril, losartán, candesartán, valsartán y telmisartán.9 

Estos datos aparentemente conflictivos indican la complejidad subyacente en las respuestas del SRAA a los moduladores de la vía y refuerzan el concepto de que los hallazgos de modelos preclínicos pueden no traducirse fácilmente a la fisiología humana. 

Por lo tanto no se debe suponer que los efectos sobre ACE2 sean uniformes entre los inhibidores de RAAS o incluso en respuesta a terapias dentro de una clase de fármaco determinada. 

En la actualidad faltan datos que muestren los efectos de los inhibidores de ACE, ARB y otros inhibidores de RAAS en la expresión de ACE2 específica de pulmón en modelos animales y en humanos, sobre todo datos clínicos para definir mejor la interacción entre SARS-CoV-2 y la red RAAS. 

Benefio o daño de los bloqueadores SRAA en Covid-19
El SARS-CoV-2 parece no solo obtener una entrada inicial a través de ACE2, sino también provoca la regulación negativa de la expresión de ACE2, de modo que la enzima no pueda ejercer efectos protectores en los órganos. Se ha postulado que la actividad de angiotensina II no atenuada puede ser en parte responsable de la lesión orgánica en Covid-19. 

Esto puede ocasionar acumulación de angiotensina II sin oposición y activación local de SRAA. De hecho, en modelos experimentales de ratones, la exposición a la proteína del pico SARS-CoV-1 indujo una lesión pulmonar aguda, que está limitada por el bloqueo de SRAA. 10 

Otros modelos de ratones han sugerido que la desregulación de ACE2 puede mediar la lesión pulmonar aguda secundaria a cepas virulentas de influenza y virus sincitial respiratorio. 

En un pequeño estudio, de pacientes con Covid-19 se observó niveles elevados de angiotensina II en plasma, que a su vez se correlacionaban con la carga viral y el grado de lesión pulmonar. 

La restauración de ACE2 mediante la administración de ACE2 recombinante pareció revertir este proceso devastador de lesión pulmonar en modelos preclínicos de otras infecciones virales y redujo de forma segura los niveles de angiotensina II en un ensayo de fase 2 que evaluó el síndrome de dificultad respiratoria aguda en humanos. 11 

La ACE2 desregulada puede, en teoría, también atenuar la cardioprotección en el contexto del compromiso miocárdico y la hemodinámica pulmonar anormal. También sabemos que muchos virus son cardiotrópicos, y la miocarditis viral subclínica se ve comúnmente en la viremia asociada con una amplia gama de agentes infecciosos. 

En las autopsias de pacientes que murieron de SARS, el 35% de las muestras de corazón mostraron la presencia de ARN viral, que a su vez se asoció con una expresión reducida de la proteína ACE2. 

Esta hipótesis han llevado a los investigadores a evaluar si la administración de proteína ACE2 recombinante puede ser beneficiosa para restablecer el equilibrio en la red SRAA y potencialmente prevenir la lesión de órganos. Además se están realizando ensayos con losartán como tratamiento para Covid-19 entre pacientes que no han recibido tratamiento previo con un inhibidor de RAAS hospitalizados y no hospitalizados. 

En un estudio italiano de Luca Perico y al en Bérgamo, Italia, Afirman que los ARB permiten el aumento de la angiotensina II disponible al competir con el mismo receptor y sugieren que una mayor unión de angiotensina II al dominio catalítico de ACE2 podría inducir un cambio estructural en ACE2 que es desfavorable para la unión e internalización de COVID-19. 

Sugieren que los inhibidores de la ECA y los BRA podrían tener un efecto beneficioso en los pacientes con COVID-19 al reducir el daño pulmonar. 

Los autores italianos informan que los estudios preclínicos han demostrado la regulación negativa de la ACE2 en diferentes modelos animales de lesión pulmonar grave, y que el losartán atenuó la lesión pulmonar aguda grave en ratones inyectados con la glucoproteína espiga del SARS-CoV (que tiene una estructura muy similar a COVID-19).12 

David Gurwitz, PhD, de la Universidad de Tel Aviv, Israel, comenta que los BRA podrían usarse como un tratamiento para pacientes con infección por COVID-19 para reducir el riesgo o la gravedad de la neumonía viral. 

Y al igual que otros afirma que la unión de la proteína espiga de coronavirus a ACE2 conduce a la regulación negativa de ACE2, lo que a su vez resulta en una producción excesiva de angiotensina II y menos ACE2 para convertirla en vasodilatador angiotensina 1– 7) 

Esto, a su vez, contribuye a la lesión pulmonar, ya que la angiotensina aumenta la permeabilidad vascular pulmonar, mediando así una mayor patología pulmonar. 

Por lo tanto, una mayor expresión de ACE2 con BRA, “aunque parezca paradójico, puede proteger a los pacientes contra la lesión pulmonar aguda” 13 

Messerli, profesor de medicina en la Universidad de Berna, Suiza, y la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, Nueva York, agrega que también hay varios estudios en animales y algunos datos en humanos que sugieren que los inhibidores de la ECA / BRA pueden tener un beneficio en la neumonía viral. 

Finalmente los datos que sugieren que el uso de inhibidores de la ECA y los BRA pueden aumentar la susceptibilidad de los pacientes al virus se contraponen a aquellos que sugieren que pueden ser realmente beneficiosos en pacientes con infección por COVID-19 al reducir el riesgo o la gravedad de la neumonía viral; Incluso algunos autores sugieren que estos medicamentos pueden tener potencial como tratamientos para estos pacientes.
De toda esta información conflictiva, cabe responder que recomendaciones deberíamos seguir. 

Debemos mantener el tratamiento con inhibidores del SRAA en pacientes con Covid-19
A pesar de estas incertidumbres sobre si la regulación farmacológica de ACE2 puede influir en la infección por SARS-CoV-2, existe un claro potencial de daño relacionado con la retirada de los inhibidores de RAAS en pacientes en condiciones estables. 

Los IECA Y ARAII son la piedra angular de la terapia en varias patologías cardiovaculares, y no solo son relevantes para los pacientes con hipertensión arterial. Los inhibidores de la ECA / BRA también son la base del tratamiento en la insuficiencia cardíaca, la enfermedad renal crónica y la nefropatía diabética . 

Sin embargo en el tratamiento de la hipertensión no complicada puede ser menos riesgoso.
En el marco de sospecha o paciente con Covid19, el cambio de un inhibidor de SRAA a otra terapia antihipertensiva en un paciente hipertenso ambulatorio, estable, sin otras comorbilidades, puede ser posible; recordando que los períodos cortos de inestabilidad de la presión arterial, después de un cambio terapéutico se han asociado con un exceso de riesgo cardiovascular, por lo que si se decide hacerlo, deberá ser bajo estricta supervisión médica.14 

No obstante mantener loa inhibidores del SRAA puede ser una consideración especialmente importante en pacientes con Covid-19, que presentan un estado de activación de SRAA, en una población como la de Argentina, donde la gran mayoría de los pacientes esta tratado con ARAII y donde el control de la presión arterial se alcanza con poca frecuencia.15 

En conclusión, con base en los datos disponibles actualmente y en vista de la robusta evidencia de reducción de la mortalidad por enfermedad cardiovascular, la terapia IECA y ARB debe mantenerse o iniciarse inclusive en pacientes con insuficiencia cardíaca, hipertensión o infarto de miocardio según las recomendaciones actuales, independientemente del SARS-CoV2. 

Aunque está claro que no deberíamos cambiar un régimen de tratamiento beneficioso basándonos en la especulación de modelos en animales, debemos entender que todavía desconocemos muchos aspectos de esta nueva enfermedad. 

Los datos simplemente no están, por lo que deberíamos esperar nuevos estudios que traigan luz sobre este tema Resumen: (16) 

• ACE2, una enzima que contrarresta fisiológicamente la activación de RAAS, es el receptor funcional del SARS-CoV-2, el virus responsable de la pandemia de Covid-19

• Estudios preclínicos selectos han sugerido que los inhibidores de RAAS pueden aumentar la expresión de ACE2, lo que genera dudas sobre su seguridad en pacientes con Covid-19 

• No hay suficientes datos disponibles para determinar si estas observaciones se traducen fácilmente en humanos, y ningún estudio ha evaluado los efectos de los inhibidores de RAAS en Covid-19

• Se están realizando ensayos clínicos para evaluar la seguridad y la eficacia de los moduladores de RAAS, incluido el ACE2 humano recombinante y el losartán 

ARB en Covid-19 

• La retirada brusca de los inhibidores de RAAS en pacientes de alto riesgo, incluidos aquellos con hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio, puede provocar inestabilidad clínica y resultados adversos para la salud. 

• Hasta que se disponga de más datos, los inhibidores de RAAS deben continuarse en pacientes en condiciones estables que están en riesgo de ser evaluados o con Covid-19 

Bibliografia: 

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